Действия фильма происходят через сорок лет после начала пандемии. Ковид практически победили, а люди уже давно приспособились к новым реалиям жизни.
Стэн уехал из Южного парка и занимается консультацией клиентов по компьютерам. Кайл остался в родном городке, где работает в младшей школе. Эрик стал раввином, а также завел жену и троих детей. Узнав о смерти Кенни, герои вновь собираются вместе. Маккормик стал настоящим физиком, который в последнее время тщательно изучал вирус. Он оставил подсказки, которые говорят о том, что ему удалось найти решение проблемы.
Герои решают найти всю информацию по этому поводу, поскольку оказались закрыты из-за карантина, связанного с появлением нового штамма...